高级别胶质瘤化疗应用概况

（１）化疗和放疗同步进行：

2002年的一项高质量荟萃分析指出化疗和放疗联合治疗可以为胶质瘤患者带来益处：联合治疗的患者比单纯放疗患者的中位生存时间延长2个月，同时2年生存率也提高了5％（Ⅰ级证据）。相似的结果早在1993年便被证实（Ⅰ级证据）。

2005年由STUPP等组织的一项大规模RCT结果发现，TMZ联合放疗较单纯放疗可延长胶质母细胞瘤（GBM）患者的中位生存时间2.5个月，同时2年生存率提高了16％，5年生存率由2％提高至9.8％（Ⅰ级证据）。同年由Athanassiou等组织的另一项RCT也证实TMZ联合放疗较单纯放疗可明显延长GBM患者生存时间（从7.7个月延长到13.41个月）。

没有足够的证据表明联合治疗中采用多药化疗方案比单药方案好。1998年一项RCT指出采用多药方案的患者生存率似乎较单药方案的患者高，但是两者差异无统计学意义（Ⅰ级证据），故并不提倡常规采用多药方案。Shapiro等也没有发现BCNU单药和以BCNU为基础的多药方案之间的区别（Ⅰ级证据）。同样，Chang等和 Prados等也没有发现差异（Ⅰ级证据）。

（２）TMZ化疗：

对于新诊断的GBM患者，强烈推荐术后TMZ同步放疗联合TMZ辅助化疗至少６个周期（Ⅰ级证据）。该方案又简称STUPP方案，具体为：同步化疗期间TMZ75mg?m-2?d-1，连服42天；辅助化疗期间TMZ150～200 mg?m-2?d-1，d1～5，每28天重复，共６个周期。STUPP方案被美国NCCU指南、加拿大GBM共识、英国卫生与临床优秀成果研究所（NICE）以及澳大利亚成人胶质瘤临床诊疗指南推荐，目前被认为是新诊断的GBM的标准治疗方案。国内学者也发现了类似的结果（Ⅲ级证据）。由于TMZ的低毒性，有研究分析其长周期（＞6个周期）使用的疗效和毒性。一项双中心、回顾性分析显示：58例成年GBM患者均接受TMZ＋ＲＴ同步放化疗，其中38例TMZ化疗6个周期，20例化疗≥９个周期，结果：６周期治疗组和≥９周期治疗组比较，死亡风险显著增加（HR3.88，P=0.001），疾病进展风险显增加（HR2.25，P=0.03），延长TMZ疗程未显著增加毒性。另一项多中心、回顾性分析显示，１２８例高级别胶质瘤患者接受至少12个周期（或至少12个月）TMZ化疗，其中73例为一线TMZ化疗，65例为复发后TMZ化疗。结果显示：一线TMZ化疗患者自诊断起的中位肿瘤进展时间TTP为14个月，复发后TMZ化疗患者自开始TMZ治疗起的中位TTP为15.5个月，仅少部分患者出现Ⅲ～Ⅳ级毒性反应。因此，对于TMZ治疗中有持续改善且毒性可耐受的患者，可考虑延长辅助化疗的治疗周期，参考目前国际多中心临床研究方案，推荐辅助化疗12个周期。最近，中国一项多中心临床试验对新诊断的GBM患者，在STUPP方案基础上增加手术后２周开始TMZ早期治疗14天（75mg?m^-2?d^-1），虽然ＰＦＳ没有明显延长，但显示OS比单纯STUPP方案组明显延长（17.6个月比13.2个月，P=0.021），而毒副反应没有明显增加。因此，在手术后早期（２周后）如果没有化疗禁忌证，特别是后续放疗不能及时进行的患者，可以在放疗开始前就给予TMZ化疗。在辅助化疗过程中，建议每２个疗程进行１次影像学评估，若发现肿瘤复发进展（需排除假性进展），则需要改用其他化疗方案或需要再手术或再放疗（包括放射外科治疗）（参见本指南复发胶质瘤治疗一部分内容）。对于高龄的高级别胶质瘤患者，有研究指出TMZ也有益处。老年及虚弱患者可采用单独TMZ化疗，老年但身体状况良好的患者可采用标准STUPP方案（Ⅰ级证据）。Brandes等发现，对于６５岁以上GBM患者，放疗联合TMZ化疗比单独放疗或放疗联合甲基苄肼有明显的生存获益（Ⅲ级证据）。 Glantz等也发现老年患者使用TMZ与标准的分次放疗同样有效（Ⅲ级证据）。新近挪威胶质瘤临床试验组发起了一项对＞６０岁的老年GBM患者进行TMZ５/２８标准方案化疗__对比放疗的Ⅲ期临床试验，结果表明，两组的治疗效果大致相当。一项前瞻性、多中心、随机Ⅲ期临床研究中，３４２例新诊断的老年GBM患者（≥60岁）入组。其中291例患者被随机分为３个组，93例接受TMZ治疗，98例接受低分割放疗，100例接受标准放疗。另外51例随机分为２个组，26例接受TMZ治疗，25例接受低分割放疗。在３组对比中，TMZ组比标准放疗组的总生存时间（OS）显著延长（8.3个月比6.0个月，HR0.60，P=0.01）；而与低分割放疗组相比差异无统计学意义（7.5个月，HR0.85，P=0.24）。在＞70岁的患者中，TMZ组与低分割放疗组的OS比标准放疗组显著延长。在TMZ治疗组中，MGＭＴ启动子甲基化患者的OS比非甲基化患者显著延长（9.7个月比6.8个月，HR0.56，P=0.02）；而放疗组无显著差异。另一项前瞻性、随机Ⅲ期临床研究中，373例老年（＞65岁）间变性星形细胞瘤或GBM患者随机分组，195例接受TMZ化疗（100mg/m²，d1～7，q14d），178例接受ＲＴ治疗。结果显示，TMZ组和ＲＴ组的中位OS分别是8.6个月和9.6个月［HR1.09，P（非劣效）=0.033］；中位无事件生存期分别是3.3个月和4.7个月［HR1.15，P（非劣效）=0.043］，MGMT启动子甲基化的患者较非甲基化患者的OS显著延长（11.9个月比8.2个月，HR0.62，P=0.014），MGMT启动子甲基化患者更易从TMZ治疗中获益，非甲基化患者更易从ＲＴ中获益。

Ｈａｒｔ等文献荟萃分析发现，TMZ用于高级别胶质瘤患者主要有以下益处：①延长生存时间；②延长肿瘤无进展期；③对生活质量没有明显的负面影响；④较低的早期不良事件发生率。TMZ的不良反应有：恶心、呕吐、脱发、皮疹、疲劳、便秘、白细胞、红细胞、血小板减少、抽搐、虚弱和肝功能异常等。由于高级别胶质瘤患者的生存期总体上较短，故目前尚无长期毒副作用的文献报道。

（３）PCV方案：

间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤对化疗要比间变性星形细胞瘤敏感。这些肿瘤患者若有染色体1p/19q的联合缺失，则对PCV化疗方案（洛莫司汀110mg/m²，d1＋甲基苄肼60mg/m²，d8～21＋长春新碱1.5mg/m²，d8，29）反应率要明显高于1p/19q未缺失者（100％比23％～31％）。两项大规模的Ⅲ期临床试验推荐放疗后使用PCV方案进行化疗（Ⅰ级证据）。一项前瞻性随机对照临床研究中，291例间变性少突胶质细胞瘤（AO）患者随机接受单独放疗或放疗联合PCV方案化疗，结果显示，总生存时间两组差异无统计学意义（4.6年比4.7年），但伴1p/19q缺失的患者联合化疗的中位生存时间延长（14.7年比7.3年）。另一项对照研究中，368例新诊断的AO患者（80例患者1p/19q联合缺失）随机接受单独放疗或放疗联合PCV方案化疗，中位随访140个月，联合化疗组的中位OS延长（42.3个月比30.6个月）。虽然目前关于间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤的化疗都采用PCV方案，但TMZ因为不良反应少也备受重视，有关TMZ在Ⅲ级胶质瘤的随机对照研究目前仍在进行中，且尚没有PCV和TMZ之间比较的研究结果。推荐对于间变性胶质细胞瘤术后辅以放疗和化疗，如类似GBM的TMZ方案或者PCV方案。对于间变性胶质细胞瘤建议根据分子标志物确定个体化治疗方案。

（４）亚硝脲类化疗药物：

Stewart对12项ＲＣＴ进行了分层Meta分析，结果表明：对高级别胶质瘤患者进行化疗可以延长患者的生存期（Ⅰ级证据）。Wolff等对504项队列研究，共２４１９３例患者（72％为GBM，22％为间变性星形细胞瘤）分析，结果表明：以尼莫司汀（ACNU）为基础的化疗中，患者生存受益8.9个月，以洛莫司汀（CCNU）化疗的患者生存受益5.3个月。该结果提示以ACNU及CCNU为基础的化疗效果优于以BCNU为基础的化疗。德国肿瘤协会神经肿瘤研究组的随机对照临床试验（Ⅰ级证据），以亚硝脲类药物为主的联合化疗，GBM的全组平均OS为16.5个月，而间变性胶质瘤为60个月，上述结果明显优于以往肿瘤放射治疗研究组（RTOG）结果。

亚硝脲类药物用于高级别胶质瘤化疗的具体用法是：①PCV方案（洛莫司汀＋甲基苄肼＋长春新碱）；８周为１个疗程，不超过６个疗程。口服洛莫司汀（CCNU）１１０mg/m²，ｄ１；每日口服甲基苄肼（PCB）60mg/m²，d8～21；静脉给药长春新碱（VCR）1.4mg/m²（最大剂量为２mg），d8，d29。②ACNU方案：ACNU单药治疗方案：ACNU静脉用药100mg/m²，每６周为１个疗程，不超过６个疗程。该方案目前已较少应用。ACNU联合用药方案：每６周为１个疗程，共４～５个疗程。ACNU静脉用药９０mg/m²，Ｄ１；替尼泊苷（ Teniposide，VM-26），每日静脉用药60mg/m²，ｄ１～３。

（５）化疗局部应用：

局部瘤腔植入的含卡莫司汀（BCNU）的生物可降解聚合物（格立得GLIADEL WAFER）在一项随机对照的Ⅲ期临床试验中，显示出对新诊断的高级别胶质瘤患者平均生存时间从11.6个月提高到13.9个月（Ⅰ级证据）。该植入片能在肿瘤切除术后的数周内缓慢释放，从而杀灭残留的肿瘤细胞。这个临床试验入组的患者随后又被长期随访验证发现有着较好的预后（Ⅲ级证据）。英国的NICE指南提出该缓释片仅仅用于肿瘤切除程度在90％以上的患者。在美国NCCN指南中，BCNU缓释片是初治和复发高级别胶质瘤的选择用药。BCNU缓释片尚未在我国上市，但近年已有国产BCNU缓释片Ⅰ期临床试验研究的报道。

（６）动脉用药和骨髓移植：

一项RCT研究表明，动脉使用BCNU对高级别胶质瘤进行化疗既无效又不安全。与静脉使用该药相比，动脉内化疗反而缩短了生存期（Ⅰ级证据）。但亦有通过动脉介入方法给药也取得了较好的效果的报告（Ⅲ级证据）。国内学者采用选择性动脉介入方法，用卡莫司汀（BCNU）或尼莫司汀（ACNU）灌注治疗高级别胶质瘤，取得了较满意结果。但这些阳性结果尚无大规模随机对照研究结果的支持，并且费用高、技术要求也高，目前不建议采用。目前，没有证据表明高剂量化疗时需要常规辅助自体骨髓移植。通过对２２例患者的研究，Ｍｂｉｄｄｅ等发现高剂量化疗时辅助自体骨髓移植能稍微延长生存时间，但是长期生存者的比例似乎没有增加（Ⅱ级证据）。Fine和 Antman等也指出自体骨髓移植没有充分的证据支持，我们在此也不推荐常规使用。

（７）基因标志物：

MGＭＴ是一个重要的DNA修复酶，其与烷化剂的耐药有关，近年来研究证实MGＭＴ活性是影响预后的重要指标。MGMT启动子的甲基化能沉默该基因，降低ＤＮＡ修复能力，从而使肿瘤细胞对TMZ更敏感。一项随机化研究指出同样使用TMZ的GBM患者，若MGＭＴ启动子有甲基化，则其中位生存时间明显长于无启动子甲基化的患者（21.7个月对12.7个月，Ⅰ级证据）。放射肿瘤治疗组新近完成的全球多组中心临床研究（RTOG 0525）结果进一步证实MGMT启动子甲基化的重要性。我们在这里推荐有条件的单位尽快开展MGMT启动子的甲基化PCR检查，以便更好地开展高级别胶质瘤的个体化化疗。间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤有染色体1p/19q联合缺失者，不但对化疗敏感，而且生存期也明显延长。

REF:《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组.中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(2015)[J].中华医学杂志,2016,96(7):485-509.

整理丨蔓

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